2019 hat die Arbeitsgruppe für die präanalytische Phase (WG-PRE) der Europäischen Föderation für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (EFLM) eine spezielle Checkliste - PREDICT genannt - zur Vermeidung präanalytischer Diagnosefehler in klinischen Studien entwickelt.
Diese Checkliste konzentriert sich insbesondere auf die wichtigsten präanalytischen Aspekte des Blutprobenmanagements in klinischen Studien:
- Auswahl des Tests
- Vorbereitung des Patienten
- Probenentnahme
- Verwaltung und Lagerung
- Probentransport
- Probenentnahme vor dem Test
Fehlerquellen im Labor und ihre Auswirkungen
Fehler passieren, auch in der Labordiagnostik. Obwohl viele Anstrengungen zur Verbesserung der Standardisierung und Harmonisierung verschiedener Aktivitäten des gesamten Testprozesses unternommen wurden, ist die In-vitro-Diagnostik im Vergleich zu anderen diagnostischen Disziplinen ein relativ sicheres Umfeld. Die meisten dieser Fehler (ca. 60-70 %) sind auf manuelle Tätigkeiten in der präanalytischen Phase zurückzuführen, gefolgt von postanalytischen Fehlern (ca. 20-30 %) und analytischen Fehlern. Zu den verschiedenen Folgen dieser potenziellen Fehler gehören ein erhöhtes Patientenrisiko und die Verschwendung wirtschaftlicher Ressourcen sowie organisatorische Probleme innerhalb und außerhalb des Labors. Die präanalytische Qualität ist ein wesentliches Erfordernis klinischer Studien, denn es besteht ein greifbares Risiko, dass einige klinische Studien aufgrund einer Vielzahl von Laborfehlern, einschließlich solcher, die in der präanalytischen Phase auftreten, nicht die tatsächlichen Ergebnisse liefern.
Labordiagnostik in klinischen Studien
Die Labordiagnostik spielt bei klinischen Prüfungen eine wesentliche Rolle, da viele diagnostische Tests dazu dienen, festzustellen, ob ein Studienteilnehmer die Zulassungskriterien erfüllt oder nicht; sie werden auch zur Bewertung der Ausgangswerte vieler Parameter verwendet, die dann durch die klinische Intervention verändert werden können, sowie zum Nachweis der Wirksamkeit von Prüfpräparaten und zur Überwachung der Sicherheit der Studienteilnehmer während der gesamten klinischen Prüfung.
Die Annahme strenger präanalytischer Anforderungen ist für klinische Diagnosetests ebenso obligatorisch wie für klinische Prüfungen, da das Risiko von Fehlern im letzteren Szenario mehrere ungünstige Konsequenzen nach sich ziehen kann (z. B. könnte die Zurückweisung von Proben aufgrund mangelnder Konformität in der präanalytischen Phase in der Folge nicht nur zum Ausschluss der spezifischen Proben, sondern auch der gesamten Daten der betroffenen Person führen).
Misserfolge bei klinischen Studien
Es gibt konsolidierte Belege dafür, dass das Risiko eines irreführenden Ergebnisses einer klinischen Prüfung (d. h. eines positiven oder negativen Ergebnisses) besonders hoch ist - d. h. ein Ereignis, das unter das herkömmliche Konzept des "lost in translation from the bench to the bedside" fällt, das die fehlende Umsetzung von Ergebnissen der Grundlagenforschung in wirksame klinische Interventionen umfasst.
Es gibt viele Faktoren, die zum Scheitern einer klinischen Prüfung führen (abgesehen von mangelnder Wirksamkeit oder Sicherheitsbedenken in Bezug auf die Intervention), darunter:
- Unterschiedliche Reaktion des Menschen auf die Interventionen im Vergleich zu der in präklinischen Modellen beobachteten
- Mangel an menschlichen und/oder wirtschaftlichen Ressourcen
- Schlechtes Studiendesign
- Ungenaue Auswahl des Standortes
- Schlechte Rekrutierungszahlen oder eine hohe Zahl von Studienabbrechern
- Probleme mit der Patientensicherheit
- Schlechte Durchführung der Studie oder unangemessene (statistische) Analyse der Daten
In einem kürzlich von Schultze und Irizarry veröffentlichten Bericht wurden die wichtigsten Unsicherheitsquellen bei Labordaten, die im Rahmen von Sicherheitsbewertungsstudien gewonnen wurden, genannt:
- Unkenntnis der Standardarbeitsanweisungen (SOPs)
- Falsche Identifizierung von Proben
- Fehlfunktion der Ausrüstung
- Versagen der Qualitätskontrolle
- Teststörungen
Unter diesen verschiedenen Faktoren werden diagnostische Fehler (einschließlich präanalytischer Fehler) in der Regel als mögliche Ursache für das Scheitern klinischer Studien übersehen, obwohl es immer mehr Beweise gibt, die auf das Gegenteil hindeuten.
Es ist erwähnenswert, dass das Risiko des Scheiterns klinischer Studien aufgrund einer verzögerten Verarbeitung von Blutproben für Glukosetests ebenfalls hervorgehoben wurde. In der Tat kommt es bei Blutröhrchen, die bis zu 24 Stunden nach der Aderentnahme nicht zentrifugiert werden können, zu einem allmählichen (falschen) Abfall der Glukosekonzentration, was letztlich die Interpretation der Daten zur Beurteilung des Gesundheitszustands potenzieller Studienteilnehmer beeinträchtigen kann. Bei multizentrischen Studien kann die Verwendung unterschiedlicher Arten von Blutentnahmeröhrchen oder Zusatzstoffen eine Quelle abweichender Ergebnisse sein, was die statistische Auswertung stark beeinträchtigt.
Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass die Verwendung unangemessener präanalytischer Verfahren oder die Nichtbeachtung von Standardarbeitsanweisungen für die Entnahme, Verarbeitung und Lagerung von Bioproben zu einer negativen Verzerrung der Versuchsergebnisse führen und auch die Reproduzierbarkeit der wissenschaftlichen Daten beeinträchtigen kann.
Es ist von entscheidender Bedeutung, über ein standardisiertes Erfassungs- und Dokumentationssystem für alle präanalytischen Bedingungen während des Prozesses der Vorbereitung des Patienten, der Entnahme und der Lagerung von Bioproben zu verfügen, um eine präanalytische Verzerrung der Ergebnisse in künftigen Studien ausschließen zu können. Insbesondere steigt das kumulative Risiko einer präanalytischen Verzerrung allmählich mit der Komplexität der Studie, wobei es bei einzentrigen Studien geringer ist, bei multizentrischen Studien, die durch mehrere periphere Entnahmestellen und lokale Tests gekennzeichnet sind, im mittleren Bereich liegt und bei multizentrischen Studien, die viele periphere Entnahmestellen und ein einziges Referenzlabor (d. h. zentralisierte Tests) umfassen, vorhersehbar am höchsten ist. Im letztgenannten Fall müssen nicht nur die lokalen Verfahren für die Blutprobenentnahme und -behandlung standardisiert werden, sondern es ist auch eine strenge Harmonisierung der lokalen Verwaltung und des Probentransports zu den Referenzlabors erforderlich.
Management der präanalytischen Variabilität in klinischen Studien
Es gibt keine Leitlinien für den Umgang mit der präanalytischen Variabilität in klinischen Studien, und es gibt keine spezifischen Hinweise für die Standardisierung oder Harmonisierung der verschiedenen präanalytischen Schritte innerhalb einer klinischen Prüfung, sei sie nun ein- oder multizentrisch. Aus all diesen Gründen wurde die PREDICT-Checkliste entwickelt.
Auswahl der Tests
Die Auswahl der am besten geeigneten Labortests ist in der klinischen Routinepraxis ebenso wichtig wie bei klinischen Studien. Bei letzteren kommt es häufig vor, dass Studienprotokolle überarbeitet werden und veraltete, überflüssige oder sogar unbrauchbare Tests enthalten, weil bei der Erstellung der Protokolle alte Gewohnheiten fortbestehen - zusammen mit unzureichendem oder nicht ausreichend aktualisiertem Wissen über die Bedeutung der Tests. Die Verwendung der geeignetsten und aktuellsten Laboruntersuchungen in klinischen Prüfungen - aufgrund ihres potenziellen Nutzens für die Feststellung der Eignung von Teilnehmern, für die Erkennung von Nebenwirkungen und für die Definition klinischer Ergebnisse - ist hier ebenso obligatorisch wie in der klinischen Routinepraxis.
Die Analysemethode sollte auch entsprechend dem Ziel des Tests ausgewählt werden, d. h. es sollte im Voraus festgelegt werden, ob der Test für das Screening, die Diagnose, die Prognose, die therapeutische Überwachung oder das Follow-up verwendet werden soll. Auf diese Weise können die Analyse, die Analysetechnik und die Grenzwerte für die Testkonzentration entsprechend der diagnostischen Leistung ausgewählt und an den Verwendungszweck des Studienprotokolls angepasst werden.
Vorbereitung des Patienten
Es ist wichtig, dass die Vorbereitung der Patienten für die Probenentnahme standardisiert wird. Dazu gehört die genaue Standardisierung der Blutentnahme von einem Patienten zum anderen, wenn die Proben in einem einzigen Zentrum entnommen werden, aber auch bei der Blutentnahme in verschiedenen Zentren ist ein standardisiertes Verfahren unerlässlich. Dies erfordert eine genaue Erfassung der klinischen Daten, gefolgt von einer strikten Standardisierung der Nüchternzeit, der Entnahmezeit, des Verzichts auf Zigarettenrauchen und Kaffee trinken sowie einer Ruhezeit vor der Blutentnahme; der Patient muss sich während der Entnahme auch in einer standardisierten Position befinden.
Entnahme und Handhabung von Blutproben
Das Studienprotokoll enthält klare Angaben zu Probenart und -volumen, Probenmatrix, Blutentnahmegerät und Blutentnahmeröhrchen/Zusatzstoffen sowie zum Zeitpunkt des Anlegens der Aderpresse, zur bevorzugten Venenpunktionsstelle, zur Reihenfolge der Entnahme und zum Mischen der Proben. Die Verwendung identischer automatischer Röhrchenbeschriftungsgeräte ist eine sinnvolle Option zur Verbesserung der Standardisierung.
Vorbereitung, Transport und/oder Lagerung von Blutproben
Das Risiko einer analytischen Verzerrung ist bei zentralisierten Tests geringer, aber eine lokale Analyse würde das Risiko einer präanalytischen Verzerrung aufgrund des Probentransports einschränken. Beide Lösungen sind geeignet, sofern ein detailliertes Protokoll mit genau standardisierten analytischen oder präanalytischen Verfahren zur Verfügung gestellt wird. Bei klinischen Prüfungen, bei denen die Proben von weit entfernten Entnahmezentren zum Referenzlabor versandt werden, ist es unerlässlich, die Proben vor Ort zu zentrifugieren, wenn ein konkretes Risiko besteht, dass die Stabilität der Analyten im Serum oder Plasma während des Transports gefährdet ist. Unabhängig davon, ob die Zentrifugation vor Ort oder im Referenzlabor durchgeführt wird, müssen die Zentrifugationsbedingungen standardisiert sein, und das Serum oder Plasma muss so schnell wie möglich nach der Zentrifugation abgetrennt werden.
Die Bedingungen des Probentransports (d. h. Zeit und Temperatur) müssen genau standardisiert, aufgezeichnet und überwacht werden. Bei Proben, die nicht sofort analysiert werden können, müssen sie entsprechend den verfügbaren Erkenntnissen über die Stabilität der Analyten bei verschiedenen Temperaturen und Lagerungszeiten gelagert werden. Wiederholte Einfrier- und Auftauzyklen sollten in der Regel vermieden werden, vorzugsweise durch Aliquotierung der Proben in Volumina, die dem analytischen Bedarf entsprechen, vor der Lagerung gemäß dem Studienprotokoll.
Werkzeuge wie die von Groenlandia Tech entwickelte Plattform garantieren die Rückverfolgbarkeit in solchen Logistikprozessen. Ein Schlüsselelement der Plattform ist die Nuuk-Kühlbox: ein Gerät mit einem Echtzeit-Kontrollsystem, das den Logistikprozess optimiert, die Sicherheit des Inhalts verbessert und die Laborkosten reduziert.
Nuuk garantiert verschiedene Aspekte, wie z. B. die Echtzeitkontrolle der Innentemperatur, ein integriertes Alarmsystem - das über mögliche Auswirkungen oder Schäden im Transportprozess informiert -, eine vollständige Zugangskontrolle, bei der nur der ursprüngliche Benutzer und der Empfänger auf den Inhalt zugreifen können, und eine Kühltechnologie, die sich an verschiedene Temperaturbereiche anpassen lässt.
Probenentnahme vor dem Test
Schließlich kann bei klinischen Prüfungen, bei denen Biobanken für die langfristige Lagerung von biologischem Material verwendet werden, die Probenentnahme vor der Prüfung ein zusätzlicher kritischer Punkt sein. Es wird empfohlen, allen teilnehmenden Laboratorien Standardarbeitsanweisungen zur Verfügung zu stellen, um die Verfahren zur Vorbereitung der Proben für die Tests zu standardisieren; sie sollten auch Verfahren für das Auftauen und Mischen der Proben sowie klare Hinweise darauf enthalten, dass ungeeignete Proben nicht analysiert werden sollten. Dies ist besonders wichtig für hämolysierte Proben, die in klinischen Laboratorien die erste Ursache für Testunterdrückung sind.
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